Los detectives neoyorquinos, que siguen liderados por Gary Sinise en su papel de Mack Taylor, toman el relevo del equipo de Grissom de C.S.I. Las Vegas, cuya 6ª temporada acaba de finalizar en AXN, para resolver nuevos casos en La Gran Manzana.

C.S.I. Nueva York está inspirada en la serie más vista de los Estados Unidos, la originaria versión de la saga, C.S.I. Las Vegas. Pero con su propia personalidad, caracterizada por una original fotografía, mucho más marcada que la de sus predecesoras, y por las inconfundibles calles de Nueva York. Mack Taylor (Gary Sinise) y su compañera la detective Stella Bonasera (Melina Kanakaredes) lideran el grupo de investigadores cuya misión es resolver crímenes a través de métodos científicos. El detective Mack Taylor es un policía totalmente dedicado a su trabajo, desde que perdió a su esposa en los atentados terroristas del 11 de septiembre, y por ello, intenta aliviar su gran angustia personal entregándose por completo al C.S.I..

En la tercera temporada el espectador podrá descubrir nuevos aspectos de la vida personal de los miembros del equipo. El comienzo de la serie arranca con el romance de Mac con la nueva médico forense: la Dra. Peyton Driscoll (Claire Forlani). Por otro lado existe una fuerte química entre Lindsay Monroe y Danny Messer, pero debido a un terrible suceso en el que Lindsay estuvo involucrada, en relación con un caso de asesinato, se verá incapaz de seguir adelante con esta relación. Hawkes afronta una dura temporada cuando sufre las consecuencias de una decisión profesional tomada en el pasado: envió a la cárcel al hermano de un psicópata por asesinato. Este psicópata volverá para incriminarle. A lo largo de la nueva temporada, los miembros del equipo deberán ir enfrentándose a estos y otros problemas, al mismo tiempo que van descifrando nuevos y sorprendentes casos en Nueva York

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