Hollywood ha podido evidenciar un ascenso meteórico en esta actriz de talento. Gugino trabajó con Nicolas Cage en Snake Eyes, en el filme independiente El beso de Judas, con Emma Thompson, así como en The war at home, de Disney, con Martin Sheen, Kathy Bates y Emilio Estévez; y Michael, con John Travolta y William Hurt.

Entre sus créditos adicionales encontramos Miami junto a Sarah Jessica Parker, Vida de este chico con Robert DeNiro y Leonardo DiCaprio, The son in law junto a Paul Shore, Jaded y La tropa de Beverly Hills.

Ha protagonizado The center of the World con Balthazar Getty y Shirley Knight y también The one, con Jet Li.

En televisión, Gugino trabajó junto a Michael J. Fox en la comedia de la ABC "Spin City" y en "Chicago Hope".